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索坦(舒尼替尼胶囊)大药房/推荐新药/索坦(舒尼替尼胶囊)/

索坦(舒尼替尼胶囊)不良反应

作者:admin    发布时间:2020-03-05 21:10     浏览:198人

最常见:疲乏、食欲减退、恶心、腹泻常见:疲劳、乏力;腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良;高血压;皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血
索坦(舒尼替尼胶囊)最常见:疲乏、食欲减退、恶心、腹泻常见:疲劳、乏力;腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良;高血压;皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血。潜在严重不良反应:左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能。静脉血栓事件;可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)[高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变、视力丧失。代谢/营养:厌食、无力胃肠道:腹泻、便秘、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良心血管:高血压皮肤:皮疹、手足综合症、皮肤变色神经系统:味觉改变实验室检查异常:AST/ALT、脂肪酶、碱性磷酸酶、淀粉酶、总胆红素、间接胆红素、肌酐升高;低血钾、高血钠、左室射血分数下降。

索坦(舒尼替尼胶囊)由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据:

下列数据来自577 例患者,其中胃肠间质瘤(GIST)安慰剂对照研究中的患者有202 例,晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)阳性药物对照研究中的患者有375 例。在这两个研究中,225 例患者应用本品治疗至少6个月,16 例患者应用本品治疗超过1年。患者年龄在23-87 岁之间,69%为男性,31%为女性。种族分布为白人92%,亚洲人3%,黑人2%,3%不详。舒尼替尼的治疗方案为起始剂量50mg,每日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2方案)。

胃肠间质瘤(GIST)和晚期/转移性肾细胞癌(MRCC) 患者最常见的不良反应(≥20%) 是疲劳、乏力、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、味觉改变、厌食和出血。潜在严重的不良反应:左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能见【注意事项】。胃肠间质瘤(GIST)和晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)研究中发生的其他不良反应如下。

胃肠间质瘤(GIST)研究A中的不良反应

双盲研究中患者的中位治疗持续时间,舒尼替尼组为2个周期(平均为3.0个周期,范围为1-9个周期),安慰剂组为1个周期(平均为1.8个周期,范围为1-6个周期)。舒尼替尼组23例(11%)患者发生了剂量减低,安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例(29%)患者和31例(30%)患者发生治疗中断;分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。

两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51% 。表1比较了两组患者治疗后出现的常见的(发生率≥10%)不良反应发生率,舒尼替尼组的发生率较高。

在试验的双盲治疗期,舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例(6%)患者和3例(3%)患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛;分别有15 例(7%)患者和4例(4%)患者发生发色改变;分别有10 例(5%)患者和2例(2%)患者发生脱发。

表2列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)

中期分析后,该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗(参见【临床研究】)。对241例随机分至舒尼替尼组的患者,包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗,舒尼替尼中位治疗时间为6个周期(平均数8.5,范围1-44)。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者,中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期(平均数7.8,范围1-37)。共有118例(46%)患者需要中断治疗,72例(28%)患者需要减低剂量。20%患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或 4级药物相关不良反应为疲劳(10%)、高血压 (8%)、 乏力 (5%)、腹泻 (5%)、 手足综合症 (5%)、恶心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厌食(3%)、粘膜炎 (2%)、 呕吐 (2%)、甲状腺功能减退 (2%)。

[u]既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中的不良反应[/u]

晚期肾细胞癌(RCC)研究中,实际接受治疗的患者共735例,舒尼替尼组375例, IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围: 0.4-46.1个月)和4.1个月 (范围: 0.1-45.6个月) 。舒尼替尼组和IFN-α组分别有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20% 和 23%的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的(≥10%)不良反应。

表 3. 接受舒尼替尼或IFN-α治疗的RCC患者出现的不良反应(发生率≥10%)*

* 不良事件通用术语标准(CTCAE),版本 3.0

a 舒尼替尼组4级不良反应包括背痛 (1%),关节痛 ([1%),呼吸困难([1%),乏力 ([1%), 疲劳 ([1%), 肢痛 ([1%) 和皮疹([1%).

b IFN-α组4级不良反应包括呼吸困难 (1%), 疲劳 (1%).腹痛 (1%)和抑郁 ([1%),

c 包括肋腹侧疼痛

d 包括味觉丧失,味觉减退和味觉障碍

e 包括食欲减退

f 包括1例5级胃出血

g 包括抑郁情绪

表4 列出了治疗后出现的3/4 级实验室检查异常。

表4 接受舒尼替尼或IFN-α治疗的初治RCC患者治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)

*不良事件通用术语标准(CTCAE),版本 3.0

a 舒尼替尼组患者4级实验室检查异常包括尿酸(14%),脂肪酶(3%),中性粒细胞 (2%),淋巴细胞(2%),血红蛋白(2%),血小板(1%),淀粉酶(1%),ALT( [1%),肌酸激酶( [1%),肌酐( [1%),血糖升高( [1%),血钙下降( [1%),血磷( [1%),血钾升高( [1%)和血钠下降( [1%)

b IFN-α组患者4级实验室检查异常包括尿酸(8%),淋巴细胞(2%),脂肪酶(1%),中性粒细胞(1%)淀粉酶([1%),血钙升高( [1%),血糖下降( [1%),血钾升高( [1%)和血红蛋白([1%)。

[u]亚洲人安全性数据[/u]:[u]

以下台湾临床数据仅为初步分析结果,目前尚未得到最终的研究结果。[/u]

[u]台湾中国人胃肠间质瘤(GIST)患者的安全性数据[/u]

研究A6181036是一项在胃肠间质瘤(GIST)患者中进行的开放性、非随机、"治疗性用药"的临床项目。该初步分析数据包括了16例台湾胃肠间质瘤(GIST)患者。所报告的最常见的不良反应为疲劳、腹泻、手足综合症、皮肤颜色改变、以及外周性水肿 (表5)。其他常见的不良反应包括:皮疹、食欲减退、头晕、高血压、上腹痛、以及消化道出血。绝大多数不良反应是1或2级,并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。

[u]台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者的安全性数据[/u]

研究A6181037是一项在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者中进行的开放性、非随机、"治疗性用药"的临床项目。该初步分析数据包括了22例台湾晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者。所报告的最常见的不良反应为疲劳、粘膜炎以及外周性水肿 (表6)。绝大多数不良反应是1或2级,并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。

[u]日本临床研究的安全性数据[/u]

表7 列出了在日本进行的所有胃肠间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC) 临床研究中出现的不良反应。

[u]中国人初步安全性数据[/u]

一项在晚期胃癌患者中开展的II 期国际多中心临床研究正在进行中。截至到2007 年5 月,有15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗。最常见的不良反应为疲乏(8例)和食欲减退(8例);其次为恶心(3 例)、腹泻(3例)、虚弱(3例)等。绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受,为1 或2 级;仅有2 例患者出现3 级腹泻,1例患者出现4 级低血压;另有1 例患者出现4 级心律失常、嗜睡,后因脑疝死亡。与欧美关键性研究相比,两者的安全性特征是相似的。

静脉血栓事件

胃肠间质瘤(GIST)研究A 中舒尼替尼组有7 例(3%)患者出现静脉血栓事件,其中5 例患者为3 级深静脉血栓事件(DVT), 2 例为1 或2 级。7例患者中的4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。

既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)研究中,8 例(2%)接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件,其中4 例(1%)为肺栓塞(1例为3 级,3 例为4 级);另外4 例患者出现了深静脉血栓事件(1 例为3 级)。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究;2例患者因肺栓塞,1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药。在IFN-α组中, 6 例(2%)患者出现静脉血栓,其中1 例([1%)为3 级深静脉血栓事件,另5 例(1%)患者为肺栓塞(1 例为 1级,4 例为4 级)。

可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)

罕见癫痫和有放射影像学证据的可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)([1%)。无患者因此导致致死性后果。癫痫和有RPLS 相关症状/体征的患者,如出现高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变和视力丧失(包括皮质性盲)应先进行医学处理,包括控制血压,并建议暂时停用本品。此后,可根据医生的判断考虑恢复治疗。

胰腺和肝功能

如果患者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状,应停止本品的治疗。在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者中,观察到舒尼替尼组和IFN-α组分别有5 例(1%)和1 例([1%)患者出现胰腺炎。在经本品治疗的患者中观察到肝中毒(详见黑框警告及【注意事项】)。

上市后经验、

舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应,由于这些反应是由一组数目不明确的人群自发报告,因此不可能确切分析他们发生的频率,或确定和药物暴露之间的因果关系。

曾报告严重感染(伴随或不伴随中性粒细胞减少),部分伴随致命后果。接受舒尼替尼治疗的患者最常见的感染均为肿瘤患者的常见感染,入呼吸道、尿道、皮肤感染及脓毒血症。曾报告包括会阴在内的坏死性筋膜炎,部分伴致命后果。

曾报告肌病和/或横纹肌溶解症,伴随或不伴随急性肾衰,部分为致死性。发现肌中毒症状或体征的患者,应接受药物治疗。

曾报告血栓微血管病。推荐暂停舒尼替尼使用;经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药。

曾报告血小板减少症相关的致死性的出血事件。

曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现肺出血,部分伴致命后果。

曾报告肺栓塞,部分为致死性。

曾报告肾功能损伤和/或肾衰,部分伴随致命后果。

曾报告蛋白尿和少数肾病综合征,推荐进行基线尿分析,监控患者蛋白尿发展或加重。对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性,尚未系统评估。对肾病综合症患者,终止舒尼替尼治疗。

曾报告超敏反应,包含血管性水肿。

曾报告瘘管形成,有时与肿瘤坏死和/或消退相关。部分伴随致命后果。

曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现下颌骨坏死(ONJ),大部分确认为有ONJ风险因子的患者,特别是静脉注射双磷酸酯和/或既往罹患需要进行侵入性牙科手术的牙科疾病史。

曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现动脉血栓栓塞事件,部分伴随致命后果。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。

曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现肿瘤溶解综合征,部分伴随致命后果。

临床研究及上市后用药曾报告偶见甲状腺机能亢进,部分随后出现甲状腺机能低下。

曾报告味觉异常,包括味觉丧失。

曾报告心肌病,部分伴致命后果。

偶有报告坏疽性脓皮病。

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