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【吉泰瑞】马来酸阿法替尼片临床试验

作者:admin    发布时间:2020-10-26 11:43     浏览:56人

【吉泰瑞临床试验】 阿法替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC) LUX-Lung 3 (1200.32) 一项全球性、随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(IIIB或IV期)
吉泰瑞临床试验】
阿法替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)
LUX-Lung 3 (1200.32)
一项全球性、随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(IIIB或IV期)患者采用阿法替尼一线治疗的有效性和安全性进行评估。
采用基于聚合酶链反应(PCR)的方法(Therascreen®: EGFR29突变试剂盒,Qiagen Manchester Ltd)对患者进行筛查,以确定其是否存在29种不同的EGFR突变。患者按 2:1比例随机接受阿法替尼40mg(每日一次)或培美曲塞/顺铂(最多6个疗程)。在这些随机化患者中,65%为女性,中位年龄为61岁,基线ECOG体能状态评分为0(39%)或1(61%),26%为白人,72%为亚洲人。89%患者有常见EGFR突变(De119或L858R)。
主要终点为基于独立审查确定的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。2013年11月14日进行的分析中,176名(76.5%)阿法替尼组患者和70名(60.9%)化疗组患者出现一次导致PFS分析的事件,即集中独立审查确定的疾病进展或死亡。
LUX-Lung 6 (1200.34)
一项随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性(IIIB/IV期)
肺腺癌的亚洲患者使用阿法替尼治疗的有效性和安全性进行评估。与LUX-Lung 3相似,采用Therascreen®对未经治疗NSCLC患者的EGFR突变情况进行筛查:EGFR29突变试剂盒(Qiagen Manchester Ltd)。随机化患者中,65%为女性,中位年龄为58岁,所有患者为业洲人,包括中国患者327例(占总人群89.8%)。常见EGFR突变患者占试验人群的89%。
主要终点为集中独立审查的PFS,次要终点包括OS和ORR。
两项试验证实,与化疗相比,阿法替尼治疗显著改善EGFR突变阳性患者的PFS。有效性结果总结见图1 (LUX-Lung 3),图2 (LUX-Lung 6),表4和表5 (LUX-Lung 3和6)。表5展示了两种常见EGFR突变(De119和L858R)患者的亚组结果。
图1:试验LUX-Lung 3(整体人群)按治疗组分的PFS Kaplan-Meier曲线(独立审查)
图2: 试验LUX-Lung 6(整体人群)按治疗组分的PFS Kaplan-Meier曲线(独立审查)
表4:试验中阿法替尼对比培美曲/顺铂(LUX-Lung 3)或吉西他滨/顺铂(LUX-Lung 6) 的有效性结果(独立审查)
表5:事先定义EGFR De119和L858R突变业组中阿法替尼对比培美曲寨/顺铂(LUX-Lung 3)或吉西他滨/顺铂(LUX-Lung 6)的PFS和OS的有效性结果(独立审查)
针对事先定义阿法替尼组和化疗组常见基因突变(De119, L858R)的亚组分析显小, LUX-Lung 3的中位PFS为13.6个月对比6.9个月(HR为0.48,95%CI为0.35-0.66,P<0.0001;N=307),LUX-Lung 6的中位PFS为11.0个月对比5.6个月(HR为0.24,95%Cl 为0.17-0.35,P<0.0001;N=324)。
通常情况下,PFS获益伴随着疾病相关症状的改善以及恶化时间延迟(请参见表6)。阿法替尼组患者的整体生活质量平均评分,总体健康状况以及身体、角色、认知、社交和情绪功能均有显著好转。
表6:试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6中阿法替尼组与化疗组的症状性结果(EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13)
LUX-Lung 2 (1200.22)
LUX-Lung 2是一项单臂、II期试验,对129例EGFR TKI初治的IIIB或IV期肺腺癌并伴有EGFR突变的患者进行研究。患者分别接受一线治疗(N=61)或二线治疗(N=68)(即既往一种化疗方案失败之后)。接受一线治疗的61例患者中,根据独立审查评价,证实ORR是65.6%,DCR是86.9%。独立审查评价的中位PFS是12.0个月,既往接受化疗的患者的有效率也同样高(N=68;ORR57.4%;独立审查评价的PFS是8 个月)。 一线和二线治疗的中位OS分别为31.7个月和23.6个月。
阿法替尼用于少见突变汇总分析
一项合并临床试验LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的析因分析显示,阿法替尼在携带少见EGFR突变亚型G719X,L861Q和S768I的NSCLC中有效性较高。针对这些突变患者,阿法替尼可以作为明确的治疗选择。相比较而,阿法替尼对原发 T790M突变和20外显子插入突变的有效率较低。
三项临床试验中阿法替尼治疗患者共有600例,其中75例存在少见EGFR突变。该研究将少见突变亚型分为三组:18-21外显子点突变和复制(组1,38例);原发 T790M单独突变或合并其他突变(组2,14例);20外显子插入突变(组3,23例)。其中组1有27例(71.1%,95%Cl 54.1-84.6),组2有2例(14.3%,1.8-42.8),组3有2例(8.7%,1.1-28.0)达到完全缓解。中位PFS分别为10.7, 2.9和2.7个月。中位OS为19.4,14.9和9.2个月。在发生率较高的少见突变亚型中,G719X突变有14例(77.8%,95%CI 52.4-93.6),L861Q突变9例(56.3%,29.9-80.2)和S768I突变8例(100.0%,0%,63.1-100.0)患者达到完全缓解。
阿法替尼用于组织学类型为鳞癌的NSCLC患者
LUX-Lung 8 (1200.125) 
在一项全球性,随机化,开放的III期临床试验LUX-Lung 8中 ,评价了阿法替尼作为二线治疗用于晚期鳞状组织学类型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少 4个周期的铂类药物为基础的一线化疗后,按照1:1随机化分配入组,分别接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治疗,直至疾病进展。根据种族分层(东亚vs 非东亚)进行随机化。主要终点指标为PFS;关键次要终点为OS,其他次要终点包括ORR, DCR, 肿瘤大小变化和HRQOL,共795个患者进入随机,包括中国人75例(阿法替尼组42例/厄洛替尼组33例),多数为男性(84%),白种人(73%),现时吸烟者或既往吸烟者(95%),基线体能状态ECOG 1(67%)和ECOG 0(33%)。
与厄洛替尼相比,阿法替尼二线治疗可显著改善鳞状NSCLC患者的PFS和OS, 包括所有随机患者的OS主要分析时的有效性结果见图3和表7
表7 LUX-Lung 8中阿法替尼对比厄洛替尼的有效性结果,基于OS主要分析,包括所有随机化患者
年龄<65岁患者总生存的风险比为0.68(95% CI0.55,0.85),年龄为65岁及以上患者的风险比为0.95(95% CI 0.76,1.19)。
图3 LUX-Lung 8试验按治疗组分的OS Kaplan-Meier 曲线:
PFS的获益伴随疾病症状的改善和恶化的延迟时间(见表8)
表8:LUX-Lung 8中阿法替尼对比厄洛替尼的症状结果(EORTC QLQ-C30&QLQ -LC13)

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